Дослідження перевірки очищення від вірусів: стратегія узгодженості для потрійної декларації NMPA/FDA/EMA

Система регулювання NMPA

Після більш ніж 20 років розробки система регулювання вірусної безпеки NMPA сформувала відносно повну нормативну базу. Основні документи включають: «Технічні методи та вказівки з валідації для видалення/інактивації вірусів із продуктів крові» 2002 року (Sinopharm [2002] №. 160) як найперший спеціальний керівний документ; «Загальні принципи технічного огляду оцінки вірусної безпеки продуктів екстракції біологічної тканини та продуктів експресії еукаріотичних клітин» 2005 року як основну основу для технічного огляду; «Технічні рекомендації щодо валідації платформ процесу очищення від вірусів для клінічних випробувань терапевтичних рекомбінантних протеїнових продуктів (випробувальне впровадження)» 2024 року як інноваційний документ, що вперше представляє концепцію валідації платформи; та Загальні положення 0238 «Контроль безпеки біологічних продуктів вірусів» у виданні Китайської фармакопеї 2025 року. Варто зазначити, що NMPA чітко заявила, що поступово узгоджуватиметься з ICH Q5A (R2), і рекомендації щодо перевірки платформи на 2024 рік є відображенням цієї тенденції.

Система регулювання FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, який містить технічні вказівки-загального рівня щодо розробки, оцінки та характеристики процедур очищення від вірусів; а також Симпозіум FDA з очищення від вірусів, що проводиться кожні два роки (останній раз у 2023 році), який забезпечує платформу для взаємодії промисловості віч{2}}{3}}віч-на-віч з регуляторами. Примітною особливістю підходу FDA до валідації вірусного очищення є те, що його документація «Пункти для розгляду» та результати семінарів PDA мають глибокий вплив на галузеву практику.

Система регулювання EMA

Нормативно-правова база EMA щодо вірусної безпеки включає CPMP/BWP/268/95 Керівні принципи щодо планування досліджень перевірки вірусів (1996), які були узгоджені та оновлені з ich Q5A; Керівні принципи EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 щодо оцінки вірусної безпеки біотехнологічних препаратів для клінічних випробувань, які роз’яснюють вимоги до даних щодо вірусної безпеки для різних етапів клінічних випробувань; та Європейська фармакопея (Ph. Eur.) (розділ 5.1.7 «Вірусна безпека»). Примітною особливістю EMA є його детальні вимоги до статистичної обробки досліджень перевірки вірусів, а статистична оцінка титру вірусу та розрахунок коефіцієнтів зниження конкретно обговорюються в додатку до CPMP/BWP/268/95.

Вказівка ​​на узгодженість вимог до вибору вірусів

Таблиця 1 Порівняння вимог до вибору вірусів, позначених трьома місцями

Як видно з таблиці 1, три місця дуже узгоджені в основних принципах, які вказують на вибір вірусів, і всі вимагають оцінки-на основі ризику, щоб охопити віруси з різними фізичними та хімічними характеристиками, такими як ліпідні/не{2}}ліпідні оболонки, ДНК/РНК і великі/малі. Цей високий ступінь узгодженості забезпечує міцну основу для розробки уніфікованої орієнтовної вірусної програми, яка відповідає вимогам трьох місць.

Звуження узгодженості вимог перевірки моделі

Усі три місця вимагають, щоб скорочена модель могла представляти ефективність видалення вірусів виробничого процесу та була узгодженою щодо ключових параметрів процесу. Це детально описано в розділі 6.2.2 ICH Q5A (R2). Існують наступні тонкі відмінності в конкретних вимогах трьох регуляторних органів: FDA та EMA приділяють більше уваги науковій демонстрації лінійного/нелінійного посилення зменшеної моделі; NMPA висуває більш чіткі вимоги до оцінки представлення продукту для перевірки зменшеної моделі в інструкціях з перевірки платформи; і EMA CPMP/BWP/268/95 надає конкретні статистичні методи оцінки в додатку.

Узгодженість механізмів інактивації з вимогами до найгірших умов

Усі три місця вимагають, щоб дослідження перевірки інактивації включало дослідження механіки інактивації. NMPA «Технічні методи та вказівки з перевірки для видалення/інактивації вірусів із продуктів крові» чітко вимагає, щоб «динаміка інактивації вірусу, включаючи швидкість інактивації вірусу та криву інактивації, була вивчена». FDA також підкреслило важливість кінетичних кривих інактивації в оцінці ефективності процесів інактивації на симпозіумі з очищення вірусів у 2023 році. Усі три місця вимагають перевірки за найгірших-умов, але NMPA перелічує найгірші параметри-більш детально в інструкціях щодо перевірки платформи.

Узгодженість методів статистичного розрахунку LRV

Таблиця 2 Порівняння методів статистичного розрахунку LRV у трьох місцях

Три місця повністю відповідають методу розрахунку LRV, і всі використовують формулу log10 (N0/N). Основна відмінність полягає в тому, що EMA має більш суворі вимоги до оцінки довірчого інтервалу (додатки I та II надають детальні статистичні методи), тоді як NMPA, хоча й рекомендує використання довірчих інтервалів, не вимагає їх

Уніфікований дизайн рішення на основі ICH Q5A (R2)

З огляду на те, що ICH Q5A (R2) було прийнято регуляторними органами трьох місць, розробка уніфікованої схеми перевірки на основі основних вимог Q5A (R2) є найефективнішим способом досягнення координації трьох місць. Ось деякі пропозиції:

Спочатку використовується однорідна комбінація індикаторних вірусів. Рекомендується містити принаймні такі віруси: MVM або PPV (не-малий вірус з ліпідною оболонкою), PRV або HSV (великий вірус з ліпідною оболонкою), X-MuLV (ретровірусна модель), BVDV або VSV (середній вірус із ліпідною оболонкою) і Reo-3 (середній вірус без ліпідної оболонки). Ця комбінація здатна повністю задовольнити ICH Q5A (R2) і директивні вимоги до вірусів трьох регуляторних органів.

По-друге, використовуйте уніфікований мініатюрний дизайн моделі. Переконайтеся, що зменшена модель представляє комерційний виробничий процес за ключовими параметрами процесу та повністю підтверджена відповідно до вимог Q5A (R2). Рекомендується включати порівняння атрибутів якості продукту, ключових параметрів процесу та змінності процесу в валідацію мініатюрної моделі.

По-третє, прийняти уніфікований метод статистичного аналізу. Рекомендується розраховувати 95% довірчий інтервал для LRV у всіх валідаційних дослідженнях, щоб відповідати обов’язковим вимогам EMA та рекомендаціям NMPA/FDA. У той же час в оцінці ефективності використовуються комплексні методи оцінки, а не покладається на єдиний поріг.

Модульна стратегія розробки документів

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Додатковий модуль EMA - Включає додаткові матеріали для статистичного аналізу відповідно до вимог Додатку CPMP/BWP/268/95, інструкції щодо покрокової--декларації під час фази клінічного випробування.

Відповідність трьох місць перевіряється платформою

«Керівні принципи перевірки платформ процесу очищення від вірусів для клінічних випробувань терапевтичних рекомбінантних білкових продуктів (випробування)», видані NMPA у 2024 році, є важливою віхою в координації трьох місць. У рекомендаціях чітко зазначено, що валідація платформи застосовна до клінічних випробувань терапевтичних рекомбінантних білкових продуктів, вироблених з використанням клітин ссавців, і сфера застосування включає три процеси: інактивація S/D, інактивація з низьким pH, а також перехоплення та фільтрація вірусу. Хоча ця інструкція наразі стосується лише юрисдикцій NMPA, її технічні вимоги дуже узгоджуються з ICH Q5A (R2), тому під час розробки схем верифікації платформи можна враховувати узгоджені технічні стандарти.

Для продуктів генної терапії, хоча це ще не включено до сфери застосування верифікації платформи, концепція верифікації платформи «на основі достатніх внутрішніх попередніх знань, оцінки ефективності очищення від вірусів інших подібних продуктів» також має довідкове значення. З повним прийняттям ICH Q5A (R2) NMPA очікується, що сфера перевірки платформи буде ще більше розширена.

Диференційовані копінг-стратегії

Домагаючись узгодженості, необхідно звернути особливу увагу на такі вимоги диференціації:

Вимоги до довірчого інтервалу: EMA вимагає 95% довірчого інтервалу для LRV, який рекомендовано включати за замовчуванням в Уніфікований протокол, щоб уникнути необхідності додаткових досліджень. Незважаючи на те, що поріг NMPA більше або дорівнює 4 log в основному для продуктів крові, він повинен бути розроблений таким чином, щоб гарантувати, що ефект очищення ключових етапів процесу не буде нижчим за цей рівень.

Дослідження механізму інактивації: NMPA чітко вимагає вивчення механізму інактивації вірусу, включаючи швидкість інактивації та криву інактивації. Рекомендується, щоб багато{1}}схеми відбору зразків були включені до перевірки всіх етапів інактивації, щоб відповідати конкретним вимогам NMPA. Вимоги NMPA для третього покоління сліпої передачі також слід враховувати в протоколі тестування.

Прямий зв'язок

З огляду на складність перевірки очищення від вірусів і невеликі відмінності в трьох місцевих нормативних актах, наполегливо рекомендується повноцінно спілкуватися з різними регуляторними органами перед визначенням плану перевірки: зв’язок із NMPA можна здійснювати через зустріч Pre-IND або канали загальних технічних консультацій CDE, і особливо рекомендується спілкуватися з CDE перед прийняттям верифікації платформи. Спілкування з FDA може відбуватися через зустріч Pre-IND або Pre-BLA. Спілкування з EMA можна здійснити через процедуру наукового консультування. У повідомленні пропонується зосередитися на раціональності вказівки вибору вірусу, репрезентативності звуження дизайну моделі, основі встановлення найгірших умов та особливих міркуваннях для конкретних продуктів.